2015年10月28日，《Nature》杂志在线发表题为“躁狂抑郁症病人的超兴奋神经元对锂处理的选择性反应”（Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder）的研究论文，报道了姚骏研究组在基于诱导多能干细胞技术的人类躁狂抑郁症的发病机制方面的最新研究进展。
双极性躁狂抑郁症（Bipolar Disorder, BD），抑郁症和精神分裂症等复杂的神经心理疾病严重威胁全人类的正常生活甚至生命安全，给社会经济发展以及稳定带来诸多不良影响。尤其是BD病人，其临床症状表现为躁狂与抑郁这两种极端相反的情绪间歇发生。根据临床统计，在美国等发达国家，BD的发病率超过1%；如果得不到及时治疗，15%的BD病人自杀身亡。因此，BD被世界卫生组织（WHO）定级为发病率和工作能力丧失度最高的疾病之一。以往的神经病理学研究通常以BD病人的脑组织尸检或模式动物的活细胞检测为研究手段，发现了一系列广泛的组织病理变化。
例如，前额皮质的神经胶质细胞和海马区的神经元的数量下降，蛋白激酶A和C（PKA/PKC）信号通路上调，以及多巴胺能、5-羟色胺能和谷氨酸能神经信号传递活动的变化等。然而，由于这类神经心理学疾病是多基因或多信号通路同时作用的结果，这些已发现的病理变化自身的发生机制以及它们相互之间的相互影响非常复杂，以致于领域内迄今仍无法确定BD的病理学特性和致病机制。一个明显的证据就是，目前所有的BD动物模型都无法同时展现出躁狂和抑郁这两种情绪的特征。由于这些原因，针对BD的特异性临床药物的开发研究长期以来也进展缓慢。因此，构建一个精确强大的BD疾病模型并进行致病机制的研究是神经科学领域的重要任务。
姚骏研究组与美国索尔克研究所的弗雷德▪盖奇实验室和加州大学圣迭戈分校的约翰▪凯尔索研究组共同合作，利用人工诱导多能干细胞（iPSC）技术在躁狂型BD病人的成纤维细胞中过表达四个重编程因子以获得携带躁狂症遗传信息的的诱导多能干细胞，并进一步将这类干细胞定向分化为大脑海马区dentate gyrus颗粒神经元。透过RNA-seq基因表达谱深度分析，并结合线粒体功能检测、电生理学分析以及钙荧光成像实验，姚骏研究组发现躁狂症神经元线粒体功能显著亢进，并且具有超兴奋（Hyperexcitability）的基因型和表型特征，亢进的线粒体代谢为神经元的超兴奋提供了必需的能量。
临床上，锂盐被广泛地用来治疗躁狂病人，但是只有不到一半的躁狂病人服用锂盐后病情会有显著改善。为了进一步确定超兴奋是否是BD在细胞水平上的缺陷表型，姚骏研究组利用锂盐的这一特性，将参与研究的BD病例分为对锂盐有反应组和无反应组，并将这两组不同的神经元进行多重比较。结果显示，用锂盐处理临床上对锂有反应的病人的神经元，则细胞兴奋性和线粒体功能会得到显著改善；然而对于临床上对锂无反应的病人的神经元，锂盐处理则作用甚微。这些差异从两组细胞在药物处理后的RNA-seq基因表达分析中得到了完全的验证。因此，躁狂病人的iPSC分化产生的海马神经元的超兴奋性与该病的临床症状具有特殊相关性。
在双极性躁郁症的研究中，姚骏研究组使用细胞兴奋性和锂盐反应性作为两条指标，不但阐明了神经元超兴奋是躁狂症在细胞水平上的缺陷表型，而且发现了在BD神经元中PKA/PKC和线粒体相关基因与细胞兴奋性之间有相互关联的改变，意味着这些通路可能参与导致神经系统超兴奋。多年以来，忽视BD病人对锂盐的不同反应导致了临床上重复地使用试错法来寻找理想的药物。发现BD病人对锂盐的特异反应性，不仅可以有益于发展新的治疗方法，也会有益于发展DNA或其它的生物标记预测物，这些都可以促进临床疾病治疗和开发更具特异性的精神疾病治疗药物。该研究在深入理解BD的发病机理、增强临床诊断和开发新疗法方面迈出了神经科学领域内重要的第一步。
姚骏研究员、美国索尔克研究所的弗雷德▪盖奇教授以及加州大学圣迭戈分校的约翰▪凯尔索教授为本论文的通讯作者；姚骏研究组访问教授吉拉姆▪默特恩斯博士和博士生王秋文为共同第一作者；清华大学博士后郑毅、PTN项目博士生杨博，以及中科院北京基因组所米双利研究组也做出了重要贡献。本工作获得了国家自然科学基金委、膜生物学国家重点实验室、中组部以及生命科学联合中心的经费支持。论文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature15526.html
图：躁狂病人iPSC分化的神经元具有超兴奋特征。a. 从干细胞到海马dentate gyrus颗粒神经元的分化途径。b. 处于不同分化阶段的细胞的免疫荧光分析。c. 神经电生理学分析发现病人的神经元的动作电位发放频率显著高于正常人神经元。